如何撰写研究方案（上）

构思严密，书写规范的研究方案对任何试验的开展实施都至关重要，I期临床试验也不例外。对一份研究方案而言，研究的理论依据、药物的背景资料、研究人群、初始剂量的选择、如何增加剂量以及研究终点的确定都是至关重要的部分。

此外，一份合格的研究方案还应该包括数据分析方案、有关增加剂量的判断、Ⅱ期临床试验的推荐剂量等内容。本章将就新药首次人体Ⅰ期临床试验研究方案的要点进行详细的讲解，并举例说明。

此外，还会涉及一些对研究方案各部分内容进行修改的方法。附录Ⅲ提供了一份常见的研究方案供读者参考。

研究方案概述

表1列出了Ⅰ期临床试验研究方案应该包含的主要内容。关于临床试验研究方案的格式，国际上并无统一的标准，研究方案的内容、各部分的顺序以及标题都有很多种类。表1对大多数研究方案进行了归纳，总结出了研究方案应该包括的内容。本章也将根据下表的顺序对研究方案的内容进行阐述。

当然，只要研究方案包括了以下几部分内容，各部分之间的顺序可以根据撰写者的需要进行适当的调整。一份完整的研究方案应包括：研究所针对的疾病及试验药物的背景介绍、研究的入选/排除标准、试验设计、治疗计划、试验流程、研究终点及其指标评价、对试验药物药代动力学(PK)和其他研究情况的说明、不良事件的报告、分析计划、数据收集过程以及对项目参与人员应承担的责任和项目管理方面问题的详细说明。

Ⅰ期临床试验研究方案的内容

研究背景

1、新药首次人体试验

与针对某种具体疾病，如某类肿瘤的研究方案不同，对某种新药的首次人体试验而言，研究背景部分不需要对疾病的相关背景进行过于详细的介绍。在前一种类型的试验中，纳人的研究对象必须患有同一类肿瘤，对于该类试验研究背景的写作要求将在下一部分中进行介绍。

新药首次人体试验的研究方案需要在研究背景部分对药物的基本情况，包括为什么研制该药物、其与作用靶点的相关性、初始剂量、试验安排等进行详细的介绍。以某种抗肿瘤药物为例，研究背景的具体内容包括：

(1)药物的化学结构和物理性质。

(2)对研发该药物的原因进行简单的阐述。例如，这种药物在结构方面有创新性或与其他药物相比其针对的靶点不同，亦或者，与其他有效药物相比存在某些不同。

(3)对药物分子靶点的描述。这种药物与肿瘤的关系是什么?例如，该药物的抑制作用和(或)其表达是否会改变临床前系统的生物学行为?如果该药物的靶点不明确(并且该药物抗肿瘤的作用是根据经验得出的)，那么研究者为了解该药物的机制和靶点开展了哪些试验?这些试验的结果是什么?

(4)药物的抗肿瘤效果。简要地叙述能够支持该药物用于人体试验的有效依据，依据应该包括药物在活体外及活体内试验的结果。药物对靶点的影响及其效果对研究背景的阐述也是十分重要的，因此如果研究者有这方面的数据也应该进行报告。此外，给药时间及给药途径的影响也是这部分应该阐述的内容之一。研究者最好能够对这部分数据进行总结，并归纳成表格形式，这样能够很好地展示该部分的内容。

(5)动物毒理学。该部分应包括对两种哺乳动物单次及重复给药毒理学试验的主要结果。这部分内容的重点是详细介绍按照拟在人体进行的临床试验的流程在动物中进行毒理学试验的结果。

(6)临床前药理学。简要地介绍动物PK试验。这部分的重点是对与药物疗效(活体内试验的抗肿瘤效果)相关的药物半衰期和起效值、靶点抑制情况(要与疗效相关)和毒性进行阐述。关于药物的蛋白质结合情况及其他药物测量到的或理论上的代谢及排泄情况也应该有详细的描述。如果试验药物是通过细胞色素P450酶系统进行代谢，那么就可能与其他合并使用的药物存在相互影响，这一点必须在研究背景部分注明。如果研究者能够根据药代动力学试验的结果对药物的推荐剂量进行推论，那么临床前药理学的内容就显得十分重要了。

如果研究欲以药物的血浆内浓度作为药物剂量增加终点的判断依据，那么在这部分就应该将临床前药代动力学参数(如药物在最小剂量下，最短时间内的稳定程度)与药物体内试验效果及其对分子靶点的抑制作用结合起来进行阐述。

(7)临床试验结果。如果已经有其他Ⅰ期临床试验的数据，那么研究背景部分应该增加Ⅰ期临床试验的结果。如果该类研究尚未结束，这些研究提供的关于初始剂量和不同剂量水平下的毒理学作用的信息也是十分有帮助的。如果能够获取人体药理学试验的结果，那么研究者可以将其作为剂量区间调整的重要依据。当然，如果试验药物属于某类已有人体试验结果的药物，而该类其他药物的临床试验结果对在研新药的临床效果有一定的研究者也可以在这部分对这些试验的结果进行总结。例如，如果想预反义寡核苷酸新药的毒理学作用，那么参考其他具有相同化学结两种药物的靶点不同)的试验结果。

(8)总结并阐述确定初始剂量及试验方案的依据。研究方案部分应该以对新药首次人体试验数据的总结作为结尾，并根据这些信试验方案和初始剂量。表2展示了制订临床试验初始剂量需要的信骤。在这个例子中，试验药物为口服片剂，初始剂量根据成年人的平积(1.7m²)按照mg/m²换算得到。这种方法通常用于药物的单位剂及精确的表面积难以测量时对于初始剂量的制订。

2、联合Ⅰ期临床试验

联合Ⅰ期临床试验通常是对新药和其他一种或多种标准治疗药物同时进行评价。在少数情况下，联合Ⅰ期临床试验也可以同时对两种试验药物进行评价。联合Ⅰ期临床试验通常针对的是某种疾病，或用于某种已经有标准治疗方案的情况。

例如，一临床试验向肿瘤患者(无肿瘤类别限制)同时提供某种新药与多西紫杉醇，在该试验中，多西紫杉醇是一种已知的有效抗癌药物。这类临床试验研究方案的研究背景需要包括对联合试验原因的阐述，以及上一部分中提到的所有内容。同时，研究背景部分需要增加与标准治疗药物联合使用的新药的Ⅰ期临床试验结果(如果有Ⅱ、Ⅲ期临床试验的结果，也需要放在研究背景部分)，这样有利于解释联合用药的原因和用药剂量。如果临床试验采用两种试验药物联合使用的形式，那么研究背景部分需要给出适当的动物联合用药试验的结果及毒理学试验的数据。

研究目的

研究目的的表述要简洁，且要分为两个部分进行阐述：首要研究目的和次要研究目的。

Ⅰ期临床试验的首要研究目的通常是“在规定的给药方式下，确定新药的推荐剂量”。但对于联合Ⅰ期临床试验而言，研究的首要目的就需要进行调整了。在这种情况下，研究的首要目的是“在与标准治疗联合用药的情况下，确定在规定的给药方式下新药的剂量”。

研究的次要目的需列出所有要进行评价的疗效指标。根据试验药物的不同，研究的次要目的可以包括以下全部或部分内容：

(1)结合给药剂量与PK实验结果，确定新药的毒理学效应及其可逆性。

(2)确定新药的药代动力学特点。

(3)通过某种试验，在分子水平上确定新药在某类组织/靶点上的效果。

(4)研究药物剂量或药代动力学测量结果与其毒性以及分子水平上疗效

变化情况之间的关系。

(5)建立在人体内新药对靶点抑制作用的机制。

(6)通过标准的客观缓解率来评价在可测量的疾病中的初步抗肿瘤效应。